В многодозовых глазных каплях консерванты используются для поддержания микробиологической стабильности препарата в течение срока применения и предотвращения размножения микроорганизмов [1, 2]. Подробнее вопрос об общих принципах использования консервантов в офтальмологических препаратах уже рассматривался ранее. Но консерванты различаются по химической природе и свойствам, поэтому их выбор и особенности применения требуют отдельного обсуждения.
Консерванты, используемые сегодня в офтальмологических средствах (большинство из них синтезированы еще до 1970-х гг.), представлены различными химическими группами и включают производные ртути, спирты, в том числе хлорбутанол, парабены, динатрия эдетат (ЭДТА), хлоргексидин и четвертичные аммониевые соединения. Наибольшее распространение среди последних получили хлорид бензалкония, хлорид цетримония и др. [3, 4]. Противомикробная активность консервантов различается в зависимости от их химической группы. Хлоргексидин обладает антибактериальной активностью, а хлорбутанол, парабены и четвертичные аммониевые соединения — также антимикотической [5].
Из перечисленных консервантов наибольшее распространение получил бензалкония хлорид (БАХ), который обладает антибактериальной и противогрибковой активностью и действует как катионный детергент, нарушая целостность мембран микробных клеток. Действие БАХ на микроорганизмы приводит к повреждению клеточных мембран, выходу внутриклеточных низкомолекулярных веществ, распаду белков и нуклеиновых кислот. В то же время детергентные свойства БАХ могут оказывать повреждающее действие на клетки эпителия глазной поверхности и влиять на структуру слезной пленки, главным образом на ее липидный слой. При длительном воздействии БАХ описано развитие признаков синдрома сухого глаза (ССГ) [5–7]. Также отмечается нарушение функции эпителиальных клеток, усиление десквамации эпителиоцитов глазной поверхности, сокращению числа митозов и миграции клеток, а уменьшение запасов АТФ, усиление окислительного стресса и развитие митохондриальной дисфункции [9]. Далее может нарушаться стабильность слезной пленки, снижаться количество бокаловидных клеток, развиваться конъюнктивальная плоская метаплазия и апоптоз, а также нарушаться барьер эпителия роговицы с вовлечением более глубоких тканей [10].
Таким образом, негативные эффекты БАХ представляются следующим образом:
- нарушение стабильности слезной пленки;
- повреждение эпителия роговицы и конъюнктивы;
- индукция апоптоза клеток;
- развитие признаков синдрома сухого глаза при длительном применении;
- усиление симптомов у пациентов с глаукомой, использующих капли с БАХ длительно [3-5].
Позднее были разработаны другие консерванты, в том числе цетримония хлорид и поликватерний, с целью уменьшения воздействия на глазную поверхность. Некоторые консерванты, например хлорбутанол, обладают менее выраженной антимикробной активностью, что в отдельных случаях требует их сочетания с другими консервирующими веществами [6]. Также были предложены новые консерванты, например, стабилизированный оксихлорокомплекс, перборат натрия, ионный буферный консервант, которые характеризуются быстрым распадом до менее токсичных компонентов и меньшим воздействием на структуры глазной поверхности [6].
Тем не менее потенциальное неблагоприятное воздействие консервантов на глазную поверхность остается клинически значимой проблемой, поскольку применение глазных капель с консервантами может приводить к развитию:
- синдрома сухого глаза;
- эпителиопатии роговицы;
- аллергическим реакциям;
- замедлению заживления после офтальмологических операций;
- ухудшению результатов хирургического лечения глаукомы вследствие фиброза в зоне фильтрации [7–11].
Развитие ССГ и других изменений глазной поверхности при использовании средств с консервантами после хирургических вмешательств, а также возможное влияние на послеоперационные результаты обусловили интерес к бесконсервантным вариантам терапии [12].
В последние годы растет популярность бесконсервантных офтальмологических препаратов, которые имеют в составе только действующие вещества. Отсутствие консерванта само по себе не позволяет говорить о клиническом преимуществе такой формы, поэтому ее свойства оцениваются в сравнительных исследованиях. В исследованиях по переключению с препаратов, содержащих консерванты, на бесконсервантные формы отмечалось статистически значимое уменьшение выраженности проявлений ССГ [13, 14].
Ряд подобных исследований не имел двойного слепого рандомизированного дизайна [15], а сравнение проводилось между консервантными и бесконсервантными препаратами, которые содержали разные действующие вещества [16–18]. Тем не менее в рандомизированных слепых контролируемых клинических исследованиях, в которых сравнивали препараты с одинаковыми действующими веществами, различавшиеся наличием или отсутствием БАХ, отмечались статистически значимые различия по отдельным показателям в пользу бесконсервантных форм [19, 20].
К недостаткам бесконсервантных офтальмологических препаратов относятся более высокая стоимость и необходимость специальной упаковки — одноразовых тюбиков‑капельниц или систем с антибактериальным барьером [21]. Но такая форма будет предпочтительна в следующих клинических ситуациях:
- пациентам с синдромом сухого глаза;
- пациентам с глаукомой на длительной терапии;
- людям с повышенной чувствительностью;
- пользователям контактных линз;
- терапия послеоперационного периода [19–22].
Заключение
Консерванты играют важную роль в обеспечении микробиологической стабильности и сохранности многодозовых офтальмологических препаратов, однако их потенциальное воздействие на глазную поверхность требует взвешенного подхода к выбору. Современные разработки направлены на создание менее токсичных консервантов и бесконсервантных форм, особенно для длительной терапии. При назначении глазных капель необходимо учитывать индивидуальные особенности пациента, состояние глазной поверхности, длительность терапии, а также соотношение клинической целесообразности и стоимости лечения.